Ca cervixu, screening

Karcinom děložního hrdla je pozdní a relativně vzácnou komplikací banální infekce rozšířené po celém světě. Není však vzácným onemocněním. Postihuje každým rokem téměř půl milionu žen (493 000 v roce 2000), z nichž více než polovina z této příčiny (v témže roce 273 000) umírá. K úmrtí z této příčiny tedy dochází každé 2 minuty a v Evropě je jich 40 za den (obr. 9).

K realizaci maligního nádoru dochází až po více než desetiletém trvání bezpříznakových předstupňů, ve víceznačném kontinuu patobiologických změn buněk v ohraničených okrscích epiteliální tkáně. Progrese je pomalá ve všech případech, neexistuje karcinom realizovaný náhle („Drama in einem Akt"). Změny jsou přístupné ­noninvazivní detekci, diagnostice a miniinvazivní léčbě. Je proto dána unikátní možnost úplné sekundární prevence: každému karcinomu cervixu se mohlo a mělo eradikací prekancerózy v individuálním běhu života ženy předejít.

Míra realizace maligních nádorů této provenience je měřítkem úrovně zdravotní péče kterékoli země. Přibližně k 85 % karcinomů dochází v rozvojových zemích. V celosvětovém měřítku je druhou nejčastější příčinou úmrtí žen na zhoubný nádor. Jde o podstatné téma veřejného zdravotnictví, náleží k výčtu jeho priorit. V některých částech světa zahubí karcinom děložního hrdla více životů než mortalita spojená s mateřstvím. Ovlivňuje nejen zdraví a životy žen, ale také jejich děti a rodiny a jejich společenství. Důsledky jsou v úvahách politiků často podceňovány. Úkol je nesporný a racionálně zdůvodněný: karcinom děložního cervixu je nemoc odvratitelná a léčitelná, protože jeho vývoj z detegovatelného prekurzoru trvá mnoho let.

Medicína založená na důkazech zná a provádí intervence pro včasnou detekci a léčbu. Této znalosti bylo v uplynulém půlstoletí využito v mnoha vyspělých zemích v dobře organizovaných programech. Došlo pak ke značné redukci takto zapříčiněné morbidity i mortality.

V téže době nebyla zaznamenána žádná relevantní změna v rozvojových zemích. Jednou z hlavních překážek je nedostatek zdravotního uvědomění žen, nedostatek vůle plátců zdravotní péče, nedostatek kontrolních programů a absence místních směrodatných pokynů pro optimální praxi prevence a kontroly karcinomu cervixu. Řešením je sekundární prevence prostřednictvím screeningu a v delším časovém horizontu účinná primární prevence, tj. vakcinace [13,14,16].

Základní informace

Vyhledávání a léčba prekancerózních lézí a karcinomu děložního hrdla náleží k aplikacím principů veřejného zdravotnictví, při nichž sekundární prevence brání v několikaletém předstihu invalidizující či smrtící nemoci. Efektivní programy lze zavést i v prostředí málo vydatných zdrojů, tj. v zemích s nízkým HDP (obr. 10) [8, 13, 14, 16, 17, 18, 21].

Mohou a mají se zaměřit na tři rozhodující faktory:

velký rozsah pokrytí
účinný a přijatelný test
zajištění vhodné léčby při pozitivitě testu [7]

V ekonomicky vyspělých a naopak v rozvojových zemích je praxe rozdílná. Každá má limity, jež je nutno při rozhodování o národní zdravotní politice brát úvahu. Cytologie je nejvíce využívána v rozvinutých zemích – vyžaduje opakované návštěvy, pravidelné intervaly a dostatečnou infrastrukturu laboratoří. To brání efektivitě programů v rozvojových zemích. Alternativy existují: např. metoda VIA (aspekce cervixu po aplikaci vodného roztoku kyseliny octové) nebo VILI (aspekce cervixu po aplikaci Lugolova roztoku) jsou levné, s okamžitým výsledkem [4, 14], ale s nízkou specificitou. Velká část žen přitom může být nepotřebně léčena nebo odesílána k další diagnostice.

Metody se podobají základní kolposkopii, při níž je navíc přídatný zdroj umělého osvětlení a zvětšení pozorovaného objektu. Test přítomnosti DNA virů lidských papilomatózních lézí (HPV test) je nová technologie s lepší senzitivitou než cytologie a vizuální testy, ale má menší specificitu [5, 6, 12, 13, 21]. Vyžaduje vyspělou techniku, test je nákladný a komplikuje požadavky na infrastrukturu [10].

Vyhledávací metody verifikuje histologie, považovaná za standard diagnostiky. Na metody vyhledání mohou a mají navazovat možnosti relativně jednoduchých a bezpečných výkonů eradikace prekancerózních lézí, a to destrukcí (tj. kryokauterizací, laserovou vaporizací) nebo excizí laserem nebo LEEP (LLETZ) nebo chladným nožem. V souladu s legislativními normami a zvyklostmi dané země mohou kryokauterizace provádět lékaři i nelékaři, na kterékoli úrovni zdravotnických zařízení. Metoda je levná, účinná, s nízkou průvodní morbiditou.

LEEP/LLETZ (elektrochirurgickou excizi) provádějí lékaři s kolposkopickým zacílením. Výkon vyžaduje lokální anestezii, zdroj proudu a relativně sofistikované přístrojové vybavení. Hlavní praktický rozdíl obou metod spočívá v tom, že LEEP i konizace skýtají materiál k bioptickému posouzení. Aktivní vyhledávání a relativní snadnost léčebných výkonů jsou zdrojem pokušení k nadbytečné či upřílišněné a neodůvodněné léčbě (overtreatment). Program má však především zajistit přístup žen k diagnostice a léčbě [8, 14, 16].

Screening: definice a teoretické předpoklady

Lékařská praxe prověřená důkazy (evidence based) vychází z klinických informací, včetně anamnézy a fyzikálního vyšetření (základů medicíny), jež spolu s laboratorními a zobrazovacími metodami výrazně zmenší velké množství možných diagnóz na podskupinu diagnóz pravděpodobných [1, 5, 13, 15].

Je nutno mít na zřeteli, že „normální" znamená být v určitém referenčním intervalu (standardní odchylky ve smyslu plus i minus se týkají 5 % populace). Rozsáhlé sestavy testů u jedné osoby přinášejí nárůst náhodných nálezů abnormality, což si vynutí další vyšetřování včetně chirurgických výkonů, zvýšení morbidity a dokonce i mortality, a zejména podstatný nárůst nákladů.

Prevalence vážné choroby, jakou je karcinom, je u těchto náhodných nálezů relativně nízká. Nálezy náhodných abnormalit mohou zmarnit diagnostickou „přesnost", neboť vyžadují další testy k posouzení konfliktních výsledků [2]. Zdá se, že existuje přímá úměra mezi užitím screeningových testů a nálezy lézí, které vyžadují další vyšetřování. Lépe formulovaná otázka implikuje lépe strukturovanou odpověď [4].

Screening je definován jako předem plánovaná a rozsáhlá činnost k vyhledávání ohrožených nebo nemocných osob. Zpravidla jde o vyhledávání osob v časné nebo subklinické fázi nemoci v populaci zdánlivě zdravých lidí, a to pomocí vhodně voleného a jednoduchého screeningového testu (klinický či laboratorní test nebo jiná procedura) k identifikaci ohrožených nebo nemocných osob [3].

Pozitivní screeningový test je pak obvykle doplněn specifickým diagnostickým testem a následným léčením nebo dispenzarizací (pravidelným lékařským dohledem nad pacientem s určitým onemocněním nebo pacientem, který má zvýšené riziko určitého onemocnění). Tak zvaným zlatým standardem pro screeningový test je průkaz změn tkáně, histologická diagnóza. Pro účely našeho sdělení je nutno mít na zřeteli, že ve výjimečných případech smíšených karcinomů může být přesnější výpověď cytologie než histologie, že existuje dvojí falešná pozitivita, cyto- i histologická, a že histopatologii nelze vnímat v dichotomii „bílé a černé", ale spíše jako odstíny šedi, že je nutno vážit virulenci choroby a možné důsledky v podobě nadměrné léčby (krajní by byla radikální operace pro benigní onemocnění a opominutí či odklad léčby při maligním onemocnění) [4, 5].

S uvedenými výhradami však platí, že specifickou diagnostikou značně omezíme počet osob s nesprávnou pozitivitou screeningového testu. Zbudou jen osoby, jež jsou buď nemocné, nebo ohrožené.

Jde tedy o metodu postupného prověřování (to screen – prověřovat) testovaných osob. Za jednoduché screeningové testy se považují různé dotazníky, rentgenová vyšetření, krevní zkoušky, elektrokardiografické vyšetření, antropometrická vyšetření atd. Někdy se ve screeningu používá i kombinace několika testů a celková kombinace dílčích výsledků se hodnotí jako pozitivní či negativní dle předem stanoveného kritéria. Mnohočetný screening používá celé baterie testů.

Výsledkem screeningu je počet nově odhalených nemocí, které lze úspěšně léčit. Pozitivním přínosem screeningu je i to, že upozorní na osoby, které sice vědí, že jsou nemocné, ale z různých důvodů se neléčí.

Dříve než lékař rozhodne o další diagnostice a návrhu léčby, musí vzít v úvahu apriorní pravděpodobnost výskytu onemocnění, tj. prediktivní hodnotu screeningového či diagnostického testu [2].

Prevalence nemoci kolísá s jinými charakteristikami (v případě karcinomu cervixu narůstá s věkem a s dalšími rizikovými faktory, které lze zjistit anamnézou a fyzikálním vyšetřením) [5, 13].

Ještě před odběrem bioptického vzorku mají být k dispozici klinické informace. Úsudek či pochybnosti v informacích klinika jsou vždy a významně ku prospěchu pacienta, jejich přínos je srovnatelný se splněním požadavku správného zacílení odběru. Lékař má možnost určit apriorní podezření, pravděpodobnost nemoci před aplikací dia­gnostických postupů.

Senzitivita a specificita při odhadu prevalence

Screeningový test má být senzitivní i specifický. Senzitivita vypovídá o přítomnosti nemoci, je diagnostickým výtěžkem testu, vyjadřuje schopnost detekce. Všichni nemocní, resp. ohrožení, mají mít pozitivní výsledek screeningového testu. Detekce je však spojena s přítěží falešných pozitivit (pokud by test např. detegoval přítomnost všech buněčných jader v roztěru buněk, byla by senzitivita téměř dokonalá, ale test by postrádal jakoukoli specificitu).

Specificita vypovídá o nepřítomnosti nemoci, vyjadřuje schopnost ji vyloučit a schopnost diagnostikovat určitý typ nemoci, nezaměnit osobu nemocnou s osobou zdravou.

Všichni jedinci bez zjistitelné nemoci, resp. bez ohrožení, mají mít test negativní. Pozitivní prediktivní hodnota testu odpovídá šanci, že pozitivní výsledek testu je pravou pozitivitou, vyjadřuje spolehlivost předpovědi nemoci či ohrožení. Logickým protikladem předchozího je negativní prediktivní hodnota testu.

Prediktivní hodnotu testu lze vyjádřit pomocí proměnných jako

kde P – prevalence

Sn – senzitivita

Sp – specificita

Prediktivní hodnota pozitivního testu je malá, je-li nízká prevalence nemoci v populaci. Užitečnou metodou ke srovnání testů je křivka ROC (receiver operating characteristic curve) ke správnému stanovení hranice mezi dia­gnostickým a screeningovým testem. Vyjadřuje rizika nesprávně pozitivních a nesprávně negativních testů. Obě výchylky nemají obvykle stejnou váhu pro účelné rozhodování. Obecné optimální hranice můžeme stanovit podle tzv. ztrátové funkce [4, 5].

Jedním z dalších aspektů statistických problémů prevalence choroby, který v moderní medicíně početně narůstá, je skutečnost, že čím více se provede testů a vyšetření, tím více narůstá i počet nálezů náhodných abnormalit [2].

Správné hodnocení screeningu umožňuje metaanalýza – kombinace informací z několika studií, technicky a časově však velmi náročná. Zatížení populace zhoubnými novotvary sleduje Národní onkologický registr, event. registry regionální, nemocniční a účelové. Zpracování na úrovni IARC (International Agency for Research on Cancer) se provádí v Lyonu ve Francii. Publikace národního registru NOR trvá asi 2 roky, světového registru několik let. „Cancer Incidence in Five Continents" vychází vždy asi s 5letým zpožděním, jde o souhrn 186 registrů v 57 zemích. Jen takové údaje jsou validní, a to až po oficiální publikaci [14, 16, 17].

Registry nejsou zavedeny ve všech státech, obvykle jsou jen lokální. Budovaly je s předstihem dřívější ČSSR i skandinávské země. Takzvaná. hrubá, nestandardizovaná data nelze použít k hodnocení výskytu nádorů, protože u většiny ZN je nejrizikovějším faktorem věk. V různých státech je různá věková struktura populace. Proto musejí všechny údaje být standardizovány na světový nebo evropský věkový standard a ve všech publikacích IARC nacházíme tzv. věkové pyramidy [13, 14, 23].

Literatura

Anttila A, Ronco G, Arbyn M, et al. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J Cancer. 2004;9:935–41.
Bosanquet N, Attridge J, Sikora K. Cancer Prevention and Care: Closing the GAP. A Review of Current Services & Future Options for EU New Member States. Imperial College: London.
Brinton LA, Hamman RF, Huggins GR. Sexual and reproductive risk factor for invasive squamous cell cervical cancer. JNCI. 1987:79:23–30.
Cervikální screening. Příručka pro uživatele. Brno: Institut biostatistiky; 2008.
DeMay RM. The Art and Science of Cytopathology: Exfoliative Cytology. Chicago: ASCP Press; 1996.
Dušek L, Dvořák V, Chroust K, et al. Epidemiologie karcinomu hrdla děložního v České republice. Dostupné na: http://www.cervix.cz/index.php?pg=pro-lekare--epidemiologie-karcinomu-hrdla-delozniho.
Dvořák V, Ondruš J. Epidemiologie karcinomu děložního hrdla-současný stav. Česk. Gynek. 2010;75(1):65–8.
European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. 2nd ed. IARC. European Communities; 2008.
Ferris DG, Cox JT, O'Connor DH, et al. Modern Colposcopy. 2nd ed. Iowa: Kendall/Hunt Publishing Company; 2004.
IARC Screening Group – Chapter: Anatomical and Pathological Basis of Visual Inspection with Acetic Acid (VIA) and with Lugol's iodine (VILI ). Dostupné na: http://screening.iarc.fr/viavilichap l.php.
Leinmüller R. Der PAP-Test stößt an seine Grenzen. Deutsches Ärzteblatt 95. 1998;10:A-848.
Manos MM, Kinney WK, Hurley LB, et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal papanicolaou results. JAMA. 1999;281(17):1605–10.
Miller AB. Cervical cancer screening programmes: managerial guidelines. Geneva: WHO; 1992.
Monsenego J, Bosch FX, et al. Mini review UICG: cervical cancer control, priorities and new directions. Int J Cancer. 2004;108:329–33.
Ondruš J, Dvořák V. Screening karcinomu děložního hrdla-teoretické předpoklady. Česk. Gynek, 2010;75(1):62–4.
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al., editors. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon: International Agency for Research on Cancer /IARC/ Scientific Publications. 1997;143.
Petry KU. HPV Screening zur Früherkennung des Zervixkarzinoms. Gynäkologe. 2003;36:289–96.
Rob L. Epidemiologie gynekologických nádorů v ČR – současné trendy prevence a léčby gynekologických zhoubných nádorů. Onkologie. 2007;2:3–8.
Rob L, Pluta M. Gynekologické zhoubné nádory – současný stav a perspektivy. Forum Medicinae. 2000;1:12–8.
Sedlis A. The Pitfalls of Cervical Cancer Screening. Contrib Gynecol Obstet. 1991;18:103–14.
Schiffman M. Clinical opinion: evidence–based screening and management guidelines address the realistic concerns of practicing clinicians and pathologists. J Low Genital Tract Dis. 2004;2:150–4.
Solomon D, Papillo JL, Davey DD, et al. Statement on HPV DNA test utilization. Acta Cytol. 2009;53(3):249–50.
World Health Organization: Screening for Cancer of the Uterine Cervix. IARC. Geneva: WHO; 1986.