Očkování proti HPV

Lidské papilomaviry (HPV) jsou nejvýznamnějším příčinným faktorem vzniku karcinomu hrdla děložního, ale i dalších maligních i benigních lézí ženského i mužského genitálu a částečně i dalších oblastí přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (skvamokolumnární junkce). Zabránění získání této infekce je pak ve svém důsledku primární prevencí všech těchto lézí včetně karcinomu hrdla děložního.

Přenosu a infikování HPV šlo donedávna zabránit pouze sexuální abstinencí a bariérovými kontracepčními pomůckami s vědomím toho, že přenos je možný i při nekoitálních aktivitách.

Novinkou roku 2006 se stala možnost vakcinace proti některým typům HPV díky uvedení kvadrivalentní vakcíny Silgard®/Gardasil® do praxe. Kvadrivalentní vakcína proti lidským papilomavirům typu 6, 11, 16 a 18 se tak stala první registrovanou vakcínou proti nádorovému onemocnění. Chrání proti více než 70 % případů karcinomu hrdla děložního, ale současně i proti části nádorů vulvy, pochvy, penisu a anu. Vedle ochrany před těmito smrtelnými, mutilizujícími či fertilitu ohrožujícími nádory současně zvyšuje kvalitu života významným omezením výskytu příslušných přednádorových lézí a více než 90 % případů genitálních bradavic. Je také prevencí rekurentní respirační papilomatózy (tab. 1).

Rok po zavedení kvadrivalentní vakcíny byla na trh přivedena další – tentokráte bivalentní – vakcína proti HPV typu 16/18 Cervarix®. Rovněž chrání proti více než 70 % případů karcinomu hrdla děložního.

Obě vakcíny prokázaly vynikající imunogenicitu 100% sérokonverzí po očkování. Bivalentní vakcína Cervarix® díky užití adjuvantního systému 04 obsahujícího vedle hliníkového nosiče rovněž 3-O-desacyl-4´-monofosforyllipid A (imunostimulans antigenní struktury Salmonella minnesota) dosahuje vyšších a setrvalejších hladin protilátek. Pravděpodobně kvůli neexistenci viremie u přirozené infekce HPV však hladiny protilátek nemají absolutní ekvivalent v účinnostních datech. Z dostupných studií je patrné, že mezi titrem protilátek a klinickou účinností není u HPV vakcíny přímá úměrnost. V současnosti není znám korelát mezi výší titrů a klinickou účinností, neboli není známa minimální hodnota protilátek pro dosažení klinické účinnosti. Pro hodnocení účinnosti HPV vakcín a přínosu pro praxi jsou klinicky významné výsledky prevence onemocnění.

Novou generaci ochrany proti HPV onemocnění poskytuje nonavalentní vakcína Gardasil9, která je určená pro ženy a dívky i chlapce a muže od 9 let věku. Vakcína byla vyvinuta s vysokou ochranou proti infekci HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 a chorobám s nimi spojenými. Dokáže chránit před 90 % všech nádorů spojených s HPV infekcí.

Tato inovativní vakcína tedy poskytuje ochranu proti:

90 % případů rakoviny děložního čípku
85–90 % případů rakoviny vulvy
80–85 % případů rakoviny vagíny
90–95% případů rakoviny řitního otvoru
více než 90 % případů genitálních bradavic
abnormálním a přednádorovým lézím pochvy a zevních rodidel
abnormálním přednádorovým lézím zjištěným cytologickým vyšetřením stěru z děložního čípku

Lidské papilomaviry (HPV)

Papilomaviry jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až 8 časných (E) a 2 pozdní (L) proteiny, které se skládají do virové kapsidy. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Dle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR) a nízce rizikové (LR) (tab 2).

Nejvnímavější k infekci je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, farynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata.

Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhým kontaktem kůže a sekrety.

Jde o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotní rizikem infekce až 70 %, při prevalenci 14–40 % s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10 % CIN1 (cervikální intraepiteliální neoplazie).

Kondylomy vznikají již několik měsíců po infekci, jejich léčba lokální destrukcí je sice relativně snadná, ale tendence k rekurenci je vysoká. Po odstranění rozsáhlejších lézí zůstávají jizvy. Samotné kondylomy ovlivňují významně sexualitu a sebehodnocení postiženého jedince. Časté návraty onemocnění jsou pro pacientky frustrující. Cervikální léze způsobené LR HPV sice nemají potenciál maligního zvratu, ale cytologické změny vedou k nutnosti jejich kontrol.

HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarche, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. Karcinom hrdla děložního je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % CIN1, 50 % CIN2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60% karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního (tab. 3).

Mechanismus účinku HPV vakcín

Principem profylaktické vakcíny je schopnost organismu vytvořit paměťové buňky a protilátky proti předložené struktuře virus-like partikulí (VLP). Jde o prázdné kapsidy vytvořené z kapsidových proteinů L1 produkovaných rekombinantně.

Vzhledem k tomu, že kapsidy jsou pouze napodobeninou zevní antigenní struktury viru, nehrozí žádné nebezpečí vyvolání nemoci způsobené samotným virem. Pro rozvoj nemoci je nutná inkorporace DNA viru do buňky hostitele. To také vysvětluje, proč současné HPV vakcíny nejsou terapeutické – virus inkorporovaný do buňky nemohou imunitní mechanismy zaměřené proti jeho povrchovým strukturám identifikovat.

Klinické studie kvadrivalentní vakcíny

Všechny citované studie byly provedeny jako prospektivní, dvojitě slepé a randomizované. K registraci vakcíny došlo na základě kombinovaných analýz souboru 20 845 pacientek se 100% ochranou proti karcinomu hrdla děložního a vulvárním dysplastickým lézím vysokého stupně spojeným s HPV 16 a 18 v 36měsíčním sledování.

A) imunogenicita a imunitní paměť

Protilátková odpověď po třetí dávce očkovací látky prokazuje protilátky proti všem čtyřem typům HPV u 99 % očkovaných. Hladiny protilátek byly několikanásobně vyšší než po přirozené infekci. Imunogenita u jedinců do 15 let je vyšší než u starších jedinců.

Séropozitivita ve 36. měsíci byla pro HPV-6 94 %, HPV-11 96 %, HPV-16 100 % a HPV-18 76 %. Neexistuje důkaz o snížení účinnosti mezi séronegativními účastnicemi studie.

U podskupiny očkovaných jedinců, kteří dostali provokační dávku vakcíny 5 let po začátku vakcinace, se projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po třetí dávce. Tak byla prokázána vytvořená imunitní paměť (obr. 259).

B) profylaktická účinnost

Podle doporučení WHO je podstatou průkazu účinnosti očkování schopnost snížení výskytu choroby, proti které je očkování zaměřeno. Vzhledem k tomu, že není známa protektivní hladina protilátek, je samotné hodnocení jejich hladiny jen částečným průkazem ochrany. Právě u lézí spojených s HPV infekcí, kde přirozená infekce není spojena s viremií, je průkaz ochrany před lézí, event. perzistentní infekcí, bez které není rozvoj léze možný, nezbytný.

Účinnost byla hodnocena ve třech skupinách pacientek:

1) Per-Protokol Susceptible Population (PPE)

– 3 dávky vakcíny v průběhu 12 měsíců

– HPV 6/11/16/18 DNA negativní na počátku studie

– HPV 6/11/16/18 DNA negativní měsíc po skončení očkování

– neporušený protokol

– povolena abnormální cytologie na počátku studie

2) Unrestricted Susceptible Population

– séronegativní a HPV 6/11/16/18 DNA negativní na počátku studie

– povoleno pochybení v protokolu a suspektní cytologie na počátku studie

3) Intention-to-Treat General Study Population (ITT)

– povolen i průkaz infekce či nemoci spojené s HPV 6/11/16/18 na počátku studie

Studie FUTURE I

Studie FUTURE I (protokol 013) zahrnovala 5445 žen ve věku 16–24 let. Prokázala po 48 měsících 100% (0 vs 65, CI 94–100) ochranu před jakýmkoli stupněm CIN a AIS (adenocarcinoma in situ) a 100% (0 vs 60, CI 94–100) ochranu pro genitální bradavice, vaginální, vulvární, perineální a perianální léze spojené s HPV 6/11/16/18 v souboru pro tyto typy negativních žen v kontrole 1 měsíc po podání třetí dávky vakcíny (2261 vs 2279).

V ITT skupině byla účinnost proti všem stupňům cer­vikální dysplazie 55 % (71 vs 155, CI 40–66) a proti zev­ním anogenitálním a vaginálním lézím 73 % (28 vs 102, CI 58–83) způsobeným HPV 6/11/16/18.

V hodnocení ITT bez ohledu na typ HPV dosahuje účinnost 34 % (104 vs 157, CI 15–49) pro zevní anogenitální a 20 % (344 vs 421, CI 8–31) pro cervikální léze.

Studie FUTURE II

Studie FUTURE II (protokol 015) sledovala 12 167 žen ve věku 15–26 let po 48 měsíců. Prokázala 98% (1 vs 42, CI 86–100) prevenci pro CIN 2/3 a AIS spojených s HPV 16/18 v ideální skupině (5305 vs 5260), 44% (83 vs 148, CI 26–58) v ITT skupině pro HPV 16/18 a 17% (219 vs 266, CI 1–31) v ITT skupině bez ohledu na typ HPV.

V kombinovaném protokolu účinnost vakcíny proti CIN1–3 a adenocarcinoma in situvyvolanými HPV 6, 11, 16 a 18 dosáhla 100 % (97,5 % CI 87,4–100), proti CIN všech stupňů 95,2 % (95 % CI 87,2–98,7) se 4 případy CIN1 v očkované skupině.

Kvadrivalentní vakcína prokázala účinnost proti přednádorovým lézím, a tím i nádorům hrdla děložního – skvamózního karcinomu i adenokarcinomu – karcinomu vulvy i vaginy (tab. 4).

V populaci zařazené do studie bylo zjištěno 27 % žen se známkami kontaktu s některým ze čtyř typů HPV, z toho 74 % bylo pozitivních výhradně na jeden typ očkovaného HPV. U séropozitivních a HPV negativních žen byla účinnost proti CIN 2/3 a adenokarcinomu in situ(AIS) 100%, u séronegativních a HPV pozitivních žen 31,2%. U séropozitivních a HPV pozitivních žen nebyla vakcinace účinná.

Účinnost vakcíny v prevenci všech CIN a AIS vyvolaných HPV 6, 11, 16 a 18, bez ohledu na stav při zahájení očkování, dosahuje 46,4 % (CI 35,2–55,7), pro vulvární intraepiteliální neoplazii (VIN) 2/3 a vaginální intraepiteliální neoplazii (VAIN 2/3) pak 49 % (CI 18–69). Ochrana proti VIN2/3 a VAIN2/3 spojeným s HPV 16 a 18 byla 71 % (37–88). V této populaci mělo 12 % žen na počátku abnormální cytologii. Vyloučeny byly pouze ženy s abnormální cytologií a současnou pozitivitou sledovaných HPV.

Dosavadní prokázaná doba účinnosti dosahuje 5 let. V podskupině 241 žen sledovaných po 60 měsíců byla prokázána 96% (83,8–99,5) účinnost v prevenci perzistující infekce HPV očkovaných typů a 100% (12,4–100) účinnost v ochraně před sledovanými genitálními lézemi. I přes pokles hladiny protilátek, zejména proti HPV 18, přetrvává vysoká účinnost v ochraně proti lézím.

Hodnocení dlouhodobých výsledných ukazatelů dosahovaných očkováním se provádí ve skandinávskými registrech onkologických onemocnění. Přibližně 5500 osob zařazených do studie FUTURE II bude sledováno po dobu 14 let.

Cross-protekce (zkřížená ochrana) znamená, že vakcína vytvořená pro prevenci typů HPV 6/11/16/18 může mít vliv i na další strukturálně blízké HPV typy. Zkřížená protektivita je možná díky podstatným podobnostem mezi L1 proteiny příslušných HPV typů.

Zkříženou protektivitu lze hodnotit pouze prokázáním klinické účinnosti (výskytem lézí, virové perzistence) u typů HPV neobsažených ve vakcíně.

Profylaktické podání kvadrivalentní vakcíny HPV-negativním ženám ve věku 16–26 let prokazuje v 3letém sledování 38% (CI 6–60) účinnost proti CIN2/3 a AIS způsobených 10 typy HR HPV (45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 51, 56, 39), účinnost 62 % (CI 10–85) pro HPV typy 31/45 a účinnost 44 % (CI 7–66) pro HPV typy 31/33/45/52/58. Výše zmíněných 10 typů HPV zodpovídá přibližně za 20 % karcinomů hrdla děložního.

U žen starších 25 let je vyšší pravděpodobnost výskytu perzistentní infekce a progrese onemocnění ve srovnání s mladšími dívkami. Podání vakcíny u žen ve věku 24–45 let bylo sledována 48 měsíců ve studii FUTURE III. Randomizováno bylo 3819 žen bez cervikálního HPV onemocnění diagnostikovaného biopsií za posledních 5 let či genitálních bradavic.

Bylo zabráněno 91 % případů přetrvávající infekce, cervikálních abnormalit a předrakovinných stavů nízkého stupně a externích genitálních lézí způsobených HPV typy 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku od 24 do 45 let. Kromě toho Silgard významně snížil (94 %) nález abnormálních Pap stěrů způsobených HPV typy 16/18. Výsledky ukazují srovnatelně vysokou účinnost, jaká byla demonstrována u děvčat a mladých žen ve věku 9–26 let.

Vzhledem k současnému odkladu reprodukce je mnoho žen ve věku nad 25 let dosud bezdětných a mnohdy i ve fázi hledání životního partnera. Tyto ženy jsou samozřejmě ve vyšším riziku nově získané infekce. Výše uvedená data jsou podkladem pro nabídnutí očkování i těmto ženám. Nabízí se otázka, zda tyto ženy již nejsou nositelkami virů. Očkování však vždy přináší ochranu před reinfekcí a infekcí dalšími typy virů.

Účinnostní studie prokázaly také ochranu proti análnímu karcinomu a anální intraepiteliální neoplazii (AIN) 1.–3. stupně v příčinné souvislosti s HPV 16 a 18 u žen a mužů ve věku 9–26 let. Účinnost kvadrivalentní vakcíny proti AIN stupně 1/2/3 spojené s infekcí HPV 6, 11, 16 a 18 je 77,5 % (CI: 39,6, 93,3), pro AIN2/3 74,9 % (CI: 8,8, 95,4), pro AIN1 a condylomata acuminata 100 % (CI: 8,2, 100,0).

Klinické studie bivalentní vakcíny

Základní studie Cervarixu, samozřejmě dvojitě slepé a randomizované, zahrnovaly 19 778 žen ve věku 15 až 25 let. Studie 001/007 sledovala ženy, které měly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68, byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a měly normální cytologii. Primárním endpointem byl výskyt infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako další endpoint účinnosti byla hodnocena 12měsíční perzistující infekce.

Profylaktická účinnost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy, byla 100% proti perzistující infekci HPV 16 nebo 18. Ve studii 001 bylo očkováno 1113 žen a sledováno po 27 měsíců. Předem definovaná podskupina 776 žen očkovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (77 měsíců) po podání první dávky (střední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupině se vyskytlo pět případů 12měsíční perzistující infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v očkované skupině se ve studii 001 vyskytl jeden případ HPV-16. Ve studii 007 byla 100% účinnost Cervarixu proti 12měsíční perzistující infekci HPV-16/18 (95 %, CI 80,5– 100). Vyskytlo se šestnáct případů perzistující infekce HPV-16 a pět případů perzistující infekce HPV-18, všechny případy byly v kontrolní skupině.

Studie PATRICIA

Ve studii 008 PATRICIA byly primární analýzy účinnosti provedeny u celé očkované kohorty (total vaccinated cohort, TVC-1). Tato kohorta zahrnuje pouze ženy, které byly při vstupu do studie HPV DNA negativní a séronegativní na odpovídající typ HPV (HPV-16 nebo HPV-18) a dostaly nejméně jednu dávku Cervarixu nebo kontrolu. Ženy se závažným stupněm cytologických změn nebo s chybějící cytologií (0,5 %) byly z analýzy účinnosti vakcíny vyřazeny (tab. 5). Cílem bylo hodnocení výskytu CIN2+ spojeného s HPV-16 a/nebo HPV-18 a 12měsíční perzistující infekci.

Všechny endpointy u HPV-16 dosáhly statistické významnosti. U HPV-18 nebyl v případě CIN2+ a 12měsíční perzistující infekce rozdíl mezi očkovanou a kontrolní skupinou statisticky významný (kohorta TVC-1). V předem specifikované analýze (TVC-2), která byla identická s analýzou TVC-1 s výjimkou vyřazení žen s abnormální cytologií při vstupu do studie, však end­point zahrnující 12měsíční perzistující infekci dosáhl u HPV-18 statistické významnosti s účinností vakcíny 89,9 % (97,9 % CI: 11,3; 99,9). V očkované skupině byl pozorován jeden případ oproti 10 případům pozorovaným v kontrolní skupině.

Aby se určila účinnost vakcíny proti lézím, které pravděpodobně kauzálně souvisejí s HPV-16 a/nebo HPV-18, byla provedena dodatečná analýza. Tato post hoc analýza určila kauzální souvislost HPV typu s lézí podle přítomnosti HPV typu v cytologických vzorcích před detekcí léze. Podle této metodiky analýza vyloučila 3 CIN2+ případy (2 v očkované skupině a 1 v kontrolní skupině), které nebyly považovány za kauzálně související s infekcemi HPV-16 nebo HPV-18. Podle této analýzy se v očkované skupině nevyskytly žádné případy a v kontrolní skupině bylo 20 případů (účinnost 100 %; 97,9% CI: 74,2; 100).

Imunogenicita

Protilátková odpověď vůči HPV-16 a HPV-18 byla měřena za použití typově specifického ELISA testu, který koreluje s pseudovirionovým neutralizačním testem.

Imunogenicita indukovaná třemi dávkami Cervarixu byla hodnocena u 5303 žen ve věku od 10 do 55 let.

V klinických studiích došlo jeden měsíc po třetí dávce u 99,9 % původně séronegativních subjektů k sérokonverzi u obou HPV typů 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické střední titry (GMT) protilátek byly zřetelně vyšší než po prodělané přirozené infekci.

Ve studii 001/007 byl vrchol GMT zachycen v 7. měsíci od začátku očkování a poté protilátky klesaly k plató, které zůstalo neměnné od 18. měsíce až do konce sledování v 76. měsíci (obr. 260 ). Na konci sledovací periody byly GMT u obou typů HPV-16 a HPV-18 stále ještě nejméně 11krát vyšší než titry přirozeně infikovaných žen a více než 98 % žen bylo stále séropozitivních na oba antigeny. Ve studii 008 byla imunogenicita v 7. měsíci podobná odpovědi pozorované ve studii 001.

Studie 014

Ve studii 014 pro ženy ve věku 15 až 55 let také došlo v 7. měsíci u všech subjektů k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18, která přetrvávala vysoko nad hladinou přirozených protilátek po celou dobu sledování. Hodnoty GMT však byly u žen starších než 25 let nižší.

Ve dvou klinických studiích pro dívky ve věku 10 až 14 let došlo po třetí dávce u všech subjektů k sérokonverzi s GMT nejméně 2krát vyššími v porovnání se ženami ve věku 15 až 25 let. Na základě těchto údajů o imunogenicitě je odvozována účinnost Cervarixu pro věk 10 až 14 let.

Také bivalentní vakcína vykazuje významnou cross-protekci proti dalším typům HPV. Ochrana proti šestiměsíční perzistentní infekci HPV-45 dosahuje 59,9 % (CI 2,6–85,2), HPV-31 36,1 % (CI 0,5–59,5) a HPV-52 31,6 % (CI3,5–51,9). Ve studii NCT000122681 v souboru 9319 očkovaných a 9325 kontrolních žen ve věku 15–25 let s průměrným sledováním 39,5 měsíce byla prokázána ochrana proti CIN2+ 100 % (CI 82,2–100) pro léze způsobené HPV 31 a 45 a 68,4 % (CI 45,7–82,4) pro 10 dalších nejčastějších původců lézí HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59.

Bezpečnost a snášenlivost

Kontraindikací vakcinace je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění.

Nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování.

Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií je při známém těhotenství doporučujeme odložit. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ale ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky. Rovněž při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.

Závěr

Vzhledem k tomu, že současná vakcinace pokrývá přes 80 % HPV infekcí spojených s nádorem hrdla děložního, je i u vakcinovaných žen nutno pokračovat ve screeningu.

Přínos očkování pro jednotlivce je neoddiskutovatelný. Vedle snížení rizika karcinomu hrdla děložního, které se však klinicky projeví až po několika letech, dojde při užití k snížení výskytu cervikálních, vulvárních a vaginálních lézí a event. dalších nemocí spojených s HPV dle očkovaných typů. Ty se mohou projevit již za několik měsíců.

I léze nižšího stupně, které ještě nevyžadují ošetření, snižují kvalitu života pacientky tím, že vyvolávají obavy pacientky a indukují další časově i finančně náročnou diagnostiku.

Účinnostní data jsou základem pro volbu vakcíny proti HPV v klinické praxi. Na základě probíhajících klinických studií upravují hlavní lékové agentury FDA a EMEA indikační spektrum vakcín. V současnosti je bivalentní vakcína Cervarix určena k prevenci infekce HPV typu 16 a 18, a tedy k prevenci karcinomu hrdla děložního pro ženy ve věku 10–25 let. Kvadrivalentní vakcína je určena k prevenci infekce HPV typu 6, 11, 16 a 18 pro dívky od 9 let a pro chlapce od 9 do 15 let. Za prokázanou je považována ochrana před karcinomem hrdla děložního a kondylomaty, ale i před karcinomem vulvy a vaginy. Recentně FDA uznala za dostatečná i data prokazující ochranu před karcinomem anu a rozšíření věku aplikace u mužů do 26 let.

Z celospolečenského hlediska má význam pouze celoplošná vakcinace, ale profit pro reprodukční zdraví a kvalitu života jedince je nesporný.

Literatura

  • Bosch FX, Castellsague X, Sanjosé S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination. Br J of Cancer. 2008;98:15–21.
  • Crosbie EJ, Kitchener HC. Cervarix – a bivalent L1 VLP vaccine for prevention of human papillomavirus type 16- and 18- associated cervical cancer. Expert Opin Biol Ther. 2007;7(3):391–5.
  • de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, et al. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324:17–27.
  • Fraser C, Tomassini JE, Xi L, et al. Modeling the long-term antibody response of HPV VLP type 16 prophylactic vaccine. Vaccine. 2007;25:4324–33.
  • FUTURE II Study Group: Quadrivalent vaccine against HPV to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915–27.
  • Garland SM, Hernandez-Avila M., Wheeler CM., et al. Quadrivalent vaccine against HPV to prevent anogenital disease (FUTURE I). N Engl J Med. 2007; 356(19):1928–43.
  • Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 LV VLP vaccine formulated with the MLP/aluminium salt combination (AS04) comapred to aluminium salt only. Vaccine. 2006;24:5937–49.
  • Harper M, Paavonen J. Age for HPV vaccination. Vaccine. 2008; 265:A7–11.
  • Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of quadrivalent prophylactis HPV (type 6, 11, 16, 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three clinical trials. Lancet. 2007;369:1693–702.
  • Markowitz LE, Dune EF, Saraiya M, et al. Quadrivalent human papolomavirus vaccine. MMWR. 2007;56:1–20.
  • Muńoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24–45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009;373:1949–57.
  • Paavonen J, Jenkins D, Bosh FX, et al. Efficacy of a prophylactis adjuvanted bivalent L1 virus-like.particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women. Lancet. 2007;369:2161–70.
  • Villa LL, Ault KA, Giulian AR. Immunologic response following administration of a vaccine targeting HPV types 6, 11, 16 a 18. Vaccine. 2006;7:557–83.
  • White WI, Wilson SD, Bonnez W, et al. In vitro infection and type-restricted antibody-mediated neutralization of authentic human papillomavirus type 16. J Virol. 1998;72:959–64.
  • Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital HPV infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218–26.
  • obrazek(6)

    obrazek(5)

    obrazek(4)

  • obrazek(3)

    obrazek(2)